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Aussicht auf neue Strategie bei der Therapie des Prostatakarzinoms

Wissenschaftliche Arbeit heute in Nature publiziert

Freiburg, 04.08.2005


Wissenschaftliche Erkenntnisse, die zu einer neuen Strategie in der Behandlung des Prostatakarzinoms führen können, haben Wissenschaftler an der Frauenklinik des Universitätsklinikums Freiburg gewonnen. Dabei kooperierten die Mediziner mit Wissenschaftlern der Universität Bonn. Die Ergebnisse ihrer Forschung werden heute in dem renommierten Wissenschafts-Journal Nature veröffentlicht.

Das männliche Geschlechtshormon Testosteron spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Prostatakrebses. Es wird hauptsächlich im Hoden des Mannes gebildet. In der Prostata aktiviert es unter anderem die Zellteilungsgene. Testosteron übt seine Funktion über den Androgenrezeptor aus, der im Zellkern als Transkriptionsfaktor fungiert. Die Therapie des Prostatakarzinoms beschränkt sich bisher darauf, die Produktion des männlichen Geschlechtshormons bei den Patienten zu senken, um damit das unkontrollierte Zellwachstum in der Prostata zu hemmen.

Die Untersuchungen unter der Leitung der Freiburger Wissenschaftler Professor Dr. Roland Schüle und Dr. Eric Metzger setzen auf der Ebene der Genregulation an. Die DNA, das Erbgut des Menschen, ist um kugelförmige Proteine gewickelt, die so genannten Histone. Die Dichte dieser DNA-Proteinkomplexe ist einer der Faktoren die darüber entscheiden, ob die Bausteine der DNA abgelesen werden, da die Proteine Teile der Erbinformation abdecken können.

Es ist bekannt, dass der Methylierungsstatus von Histonen eine Funktion in der Genregulation hat. Das Hinzufügen von Methylgruppen an bestimmte Aminosäuren von Histonen verhindert, dass die mit ihnen assoziierten Gene abgelesen werden. Methylgruppen führen zu einer engeren Zusammenlagerung der Histone und erhöhen damit die Packungsdichte der DNA-Proteinkomplexe. Dies erschwert der Transkriptionsmaschinerie den Zugang zu den DNA-Abschnitten.

Der Methylierungsstatus der Histone kann eine mögliche Stellschraube sein, über die man in die Wachstumsregulation auch in Tumoren eingreifen kann: So wie die Methylierung Transkription verhindert, könnte Demethylierung ein Mechanismus sein, über den Transkription in den Zellen aktiviert wird. Die Untersuchungen der Freiburger Forschergruppe knüpfen hier an.



Die Wissenschaftler haben weltweit erstmals ein Enzym entdeckt das Methylgruppen abspaltet, die Lysin-spezifische Demethylase LSD 1, die spezifisch Methylgruppen an den Lysin-Bausteinen der Histone entfernt. Darüber hinaus konnten sie zeigen, dass LSD 1 eine Rolle im Androgen-abhängigen Tumorwachstum spielt: Durch die Interaktion des Androgenrezeptors mit LSD 1 wird das Histon H3 spezifisch am Lysin in der Position 9 demethyliert. Dies führt zur Aktivierung bestimmter Gene und hat eine ungewollte Vermehrung des Prostatagewebes zur Folge.

Die Wissenschaftler entdeckten darüber hinaus, dass eine Hemmung der Demethylase LSD 1 durch eine chemische Substanz (Pargyline) verhindert, dass das Histon H 3 diese Methylgruppe abgibt. Auf diese Weise wird die Androgenrezeptor-abhängige Transkription blockiert und die Zellvermehrung unterbunden.

Die Wissenschaftler haben damit einen neuen Mechanismus der Genregulation aufgedeckt. Die Aktivität der Gene, die eine Rolle im Zellwachstum der Prostata spielen, ist vom Methylierungsstatus der Histone an spezifischen Lysinen abhängig und kann in beiden Richtungen gesteuert werden: Methylierung reprimiert, Demethylierung aktiviert die Genexpression. Der Grad der Methylierung ist abhängig von der Lysin-spezifischen Demethylase LSD 1. Durch die Interaktion mit verschiedenen Partnern kann die Aktivität von LSD 1 moduliert werden und entweder die Aktivierung oder die Repression von Genen bewirken. Dieser Mechanismus eröffnet damit einen neuen Weg, über den die Funktion des Androgenrezeptors reguliert werden kann, unabhängig von der Menge an Testosteron, das der Körper produziert.

Die neuen Erkenntnisse eröffnen neue Strategien, über die das Wachstum von Tumoren kontrolliert werden kann. Dies betrifft Tumore aller Gewebe, in denen der Androgenrezeptor eine wichtige Rolle spielt, neben der Prostata auch Tumore des Gehirns und des Hodens.

Darüber hinaus gibt die Menge an dem Enzym LSD 1 in den Tumorzellen der Prostata Aufschluss über die Aggressivität des Tumors. Dies ist ein wichtiger Indikator der dabei hilft, das ideale Therapiekonzept für den jeweiligen Tumor zu finden.


Der Artikel ist als Advance Online Publikation (AOP) am 3. August 2005 ab 19 Uhr über www.nature.com abrufbar.

Kontakt:
Prof. Dr. Roland Schüle
Universitäts-Frauenklinik
Forschungsgruppe Molekulare Gynäkologie
Tel. 270-6310
Fax 270-6311
eMail roland.schuele@uniklinik-freiburg.de

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